Le principal gène responsable de surcharge en fer héréditaire est le gène HFE, impliqué dans la majorité des cas d'hémochromatose héréditaire.

Les surcharges en fer héréditaires non liées au gène HFE sont rares, voire exceptionnelles. Elles comprennent les hémochromatoses héréditaires dues à des mutations d'autres gènes, la maladie ferroportine et les surcharges martiales associées à d'autres manifestations cliniques.

À ce jour, 4 gènes sont impliqués dans les hémochromatoses héréditaires :HFE et TFR2 (codant pour le récepteur 2 à la transferrine) sont responsables de formes adultes d'hémochromatose héréditaire, tandis que des mutations de HAMP (codant pour l'hepcidine) et HJV (codant pour l'hémojuvéline) sont trouvées dans les hémochromatoses juvéniles.

Toutes les hémochromatoses héréditaires ont des caractéristiques clinico-biologiques communes : transmission autosomique récessive, élévation initiale du coefficient de saturation de la transferrine, surcharge parenchymateuse (hépatocytaire) et sensibilité aux saignées thérapeutiques. Elles sont dues à une hyperabsorption digestive du fer dont le mécanisme est sous-tendu par un déficit en hepcidine, protéine régulatrice du métabolisme du fer.

La maladie ferroportine (gène SLC40A1) est une forme clinique particulière de surcharge en fer héréditaire autosomique dominante, qui diffère significativement des hémochromatoses héréditaires par sa symptomatologie et son mécanisme.

Les autres formes de surcharge en fer héréditaire non liées à HFE sont généralement associées à des manifestations qui orientent le diagnostic : anémie ou signes neurologiques en particulier.

Hereditary iron overload is mainly due to mutations of the HFE gene, implicated in most cases of hereditary hemochromatosis.

Non-HFE-related hereditary iron overload is rare. It includes hereditary hemochromatosis related to mutations of other genes, ferroportin disease (also known as hemochromatosis type 4), and entities associated with specific clinical manifestations. Four genes have been implicated in hereditary hemochromatosis: HFE and TFR2 (which codes for the second transferrin receptor), both involved in adult forms of hereditary hemochromatosis, and HAMP and HJV, which code for hepcidin and hemojuvelin, respectively, and are responsible for juvenile hemochromatosis.

All types of hereditary hemochromatosis share common clinical and biological characteristics, including an autosomal recessive inheritance pattern, elevation of transferrin saturation as the initial manifestation, hepatic parenchymal iron overload, and sensitivity to therapeutic phlebotomy. They are due to hyperabsorption of dietary iron and are linked to a deficit of hepcidin, the principal iron regulator in the body.

Ferroportin disease is a special dominantly inherited clinical form of iron overload due to mutations of the SLC40A1 gene. Its expression differs significantly from that of hereditary hemochromatosis, and its mechanism is related to impairment of iron release from reticuloendothelial cells.

Other causes of non-HFE-related hereditary iron overload are usually associated with recognizable clinical manifestations, such as anemia or neurological disorders.